脑疾病发病率逐年攀升，精神类、神经类疾病影响全球近半数人口，给人类社会造成极大负担，神经退行性疾病、精神障碍、自闭症等更是长期难以攻克的医学难题。大脑作为人体结构最复杂的器官，横跨分子细胞、脑区环路、行为功能多层级，单一维度研究难以厘清发病底层逻辑。本期脑客中国第220场科研直播，复旦大学赵兴明教授围绕“多模态数据驱动的脑疾病探索”，完整分享团队多年来依托本土数据库开展的系列脑疾病探索工作，从基因组、影像组学到肠道微生物组，层层拆解多尺度视角下脑疾病的潜在机制与临床应用价值。                       

大脑是典型多尺度复杂系统，微观层面由各类细胞与分子调控网络构成，介观层面依靠不同脑区、神经环路实现生理功能，宏观层面直观表现为各类行为与认知表型。对应研究体系分别依托单细胞与空间组学、影像组学、行为表型组学完成定量分析。

目前国际虽有ADNI、UK Biobank等大型公共脑科学数据库，但适配中国人群、覆盖多病种的完整多模态资源长期存在空白。为此，赵教授团队依托上海市脑与类脑重大专项搭建两大自主数据平台。其一为张江国际脑库，包含精神分裂症、首发抑郁症、脑卒中、阿尔茨海默病、自闭症、正常人群6大研究队列，累计入组17000 余名被试，全面收录影像组学、行为认知组学、基因组学等多模态样本数据。其二是人脑时空细胞图谱STAB数据库，覆盖人脑63个脑区、15个完整发育周期，收录超150万个细胞并鉴定出71种细胞亚型，是当前覆盖全生命周期最完善的人脑时空发育数据库，为后续各项机制研究提供本土数据支撑。

基因组变异是各类脑疾病重要致病源头，而研究发现绝大多数脑疾病相关变异集中在占基因组98%的非编码区域，这类变异无法直接映射至蛋白编码基因，功能解读难度极大。团队整合14种常见脑疾病的遗传数据，证实非编码变异大多分布于基因调控区域。依托调控网络构建脑疾病关联图谱后，研究发现抑郁症与帕金森病在脑皮层特异调控通路中存在很强共性，这一结果也与临床流行病学结论相印证——早年确诊抑郁症的人群老年阶段罹患帕金森病的风险显著升高。

研究团队进一步基于UK Biobank五十万人电子病历搭建涵盖439种疾病的共病网络，明确神经疾病与内分泌疾病、精神疾病与肠胃疾病存在强关联，为脑肠轴相关研究提供遗传层面理论支撑，相关研究成果获得《Nature Reviews Genetics》专题报道。

依托张江国际脑库本土队列数据，团队针对阿尔茨海默病与精神分裂症开展专属遗传解析。针对千人规模中国阿尔茨海默病队列全基因组测序数据，研究识别出大量本土人群特有的罕见致病突变，筛选得到十余种阿尔茨海默病风险基因，并结合临床量表、脑部磁共振、血液转录组三种数据完成交叉验证。针对其中RABEP1 p.R845W突变开展细胞实验，结果显示该突变会显著提升阿尔茨海默病特征蛋白Aβ42表达水平，佐证突变致病能力。在精神分裂症研究中，团队基于三代测序技术自主开发SVJudge算法，鉴定出358个潜在致病的结构变异，功能分析发现，其中有197个致病结构变异，这类变异会改变神经发育相关基因的调控活性，并影响多个已知精神分裂症风险基因与药物靶点。

此外，团队搭建54种脑组织与细胞特异的Enhancer-Promoter互作网络，建立一套高效识别脑疾病风险基因的计算方法，可同步识别已知与全新致病基因。

人工智能与影像组学的结合，为脑疾病低成本早期筛查提供可行方案。临床诊断阿尔茨海默病常用的PET影像检查费用高昂、设备资源紧缺，而磁共振影像临床存量充足。团队搭建MLP-Mixer人工智能框架，仅依靠常规磁共振影像即可预测FDG-PET、AV45-PET两项核心诊断指标，且与MMSE临床量表的一致性较好。在ADNI、OASIS、MIRIAD多套数据集验证后证实，该模型可清晰区分不同组别的人群，且在AD病程阶段预测上的性能优于现有算法。

同时团队开发了基于MRI数据精准预测脑龄差（BAG）的深度对抗学习模型——SACN，通过计算生理年龄与模型预测脑龄的差值，反映大脑衰老程度。在此基础上，研究锁定9个调控脑龄差的遗传突变与48个关联基因，这类基因大量富集于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病等多种脑疾病相关的风险基因，且在基因调控网络中紧密相邻，一定程度上证实这些基因与脑疾病发病存在相关性。针对多组学数据融合解析需求，可解释AI模型EIGNN实现基因组与脑部影像数据整合，直观阐释脑部结构形态变化背后的遗传驱动因素，模型综合表现较好。

报告后半段，赵兴明教授重点分享肠道微生物组在自闭症、阿尔茨海默病中的系列发现。针对自闭症儿童队列的肠道微生物数据，研究筛选出12种特征微生物，可将患儿划分为重症、轻症两类亚型。该划分结果通过三项维度验证：两类患儿临床行为量表评分存在明显差异；独立测试数据基因可复现相同划分规律；两类亚型对应脑部特征脑区影像存在显著区别。

在阿尔茨海默病研究中，研究覆盖健康人群、轻微认知症状、轻度认知下降、轻度认知障碍、阿尔茨海默病痴呆完整病程，证实肠道微生物变化具备清晰的阶段特异性，不同病程阶段发生改变的微生物种类存在明显区分。基于肠道微生物特征构建的机器学习诊断模型，本土数据集诊断准确率可达80%以上，海外独立数据集验证准确率维持75%至78%。

团队同步开展体外肠道模拟器、无菌小鼠粪菌移植实验，移植轻度认知障碍、阿尔茨海默病患者粪便的小鼠均出现认知能力衰退，且认知损伤程度与病程阶段匹配，证实肠道微生物与认知损伤存在一定关联。研究进一步结合基因组与微生物组数据开展GWAS分析，筛选出41个可调控肠道微生物丰度的人体遗传变异，分析结果表明，宿主遗传变异可通过改变肠道微生物，从而影响阿尔茨海默病病程发展。

整场报告完整梳理团队多年多模态脑疾病研究成果：自主建成适配中国人群的脑科学多模态数据库，从基因组、影像组、转录组、微生物组多维度，结合AI计算与基础实验，系统解析脑疾病发病、共病、病程演化机制，为各类脑疾病的早期筛查、发病机制解析、疾病亚型划分提供多尺度、本土化的全新研究思路与技术路径。

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