深部rTMS治疗下肢神经病理性疼痛的疗效：H线圈和8字线圈的随机双盲交叉试验

神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是指由于周围或中枢神经系统原发疾病或继发性损害引起的疼痛疾病，是临床上最为难治的疼痛疾病之一，每年的发病率为0.82%。

经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)是一种无创绿色的神经调控手段，目前已广泛应用于多种精神和神经类疾病的治疗。

中国深圳英智科技与以色列BrainsWay公司联合开发的全球首个、中国首家深部TMS刺激系统（Deep transcranial magnetic stimulation，DTMS）H线圈采用独有专利技术，使用特定线圈绕制方法，充分利用了磁场矢量叠加原理，能更大限度地降低磁场的衰减度。与常规线圈相比，H线圈刺激范围更广，刺激深度更深，可直接有效调控更深部的脑损伤组织和更多的关键神经元。

目前，深圳英智科技与BrainsWay联合开发的DTMS已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）针对不同适应症的的多项认证资质！

2013年，FDA批准DTMS系统H1线圈用于治疗难治性抑郁症。

2018年，FDA批准DTMS系统H7线圈用于治疗强迫症。

2020年，FDA批准DTMS系统H4线圈用于治疗吸烟成瘾。

2021年，FDA批准DTMS系统H1线圈用于治疗焦虑性抑郁症。

2017年日本大阪大学的Takeshi Shimizu等人采用随机双盲交叉实验方法比较了8字线圈和H线圈对于下肢神经病理性疼痛的疗效，结果发现H线圈的疼痛缓解效果更好。此项成果题为：Efficacy of deep rTMS for neuropathic pain in the lower limb: a randomized, double-blind crossover trial of an H-coil and figure-8 coil，发表于期刊Journal of Neurosurgery。

实验设计

被试

18名下肢难治性NP患者被随机分为6组，每组分别以随机顺序接受三种治疗(使用H线圈的TMS治疗、使用8字线圈的TMS治疗、使用伪刺激的假TMS治疗)。

患者接受连续5天的TMS治疗后，进行17天随访调查。3种治疗，每种治疗至少间隔17天随访期，每种治疗的刺激参数相同。

评估

为了评估rTMS治疗对下肢疼痛缓解的效果，在治疗前、治疗后立即和治疗后1小时使用视觉模拟量表(visual analog scale, VAS)和日文版简式麦吉尔疼痛问卷2(short-form McGill Pain Questionnaire 2, Japanese version, SF-MPQ2-J)进行测量，并在随访期间每天记录VAS和SF-MPQ2-J评分。在第5天，可得到患者的总体感觉改善情况评分(patient global impression of change, PGIC)。在治疗前、第5天、第22天使用贝克抑郁量表(Beck Depression Inventor, BDI)进行抑郁状态评估。

主要结果是VAS评分的短期变化，而次要结果是SF-MPQ2-J评分的短期和长期变化、VAS评分的长期变化、PGIC评分和BDI的变化。短期效果是指在治疗后立即和1小时后观察到的疼痛缓解。长期效果是指与干预前第1天相比，在随访期间观察到疼痛缓解。

刺激参数

每种治疗参数均为频率5Hz，刺激强度90%静息运动阈值，串间歇时间为50s，10个脉冲串，500个脉冲。不同种治疗仅刺激线圈不同。

结果

治疗期间，使用H线圈的TMS治疗在所有治疗中可以诱导出所有患者的抽搐反应；但使用8字线圈时，一些患者无法诱导出抽搐反应。

主要结果

在3种治疗中，使用H线圈的深部TMS在治疗后即刻和治疗后1小时的疼痛改善效果最好。对于治疗后即刻，使用H线圈的平均VAS减少量(平均值的标准误差)为5.36(1.03)；使用8字线圈的VAS减少量为3.36(0.78)；使用伪刺激的VAS减少量为1.71(0.59)。对于治疗后1小时，使用H线圈的平均VAS减少量为3.14(0.77)；使用8字线圈的VAS减少量为2.25(0.51)；使用伪刺激的减少量为0.97(0.80)。

与伪刺激相比，H线圈在治疗后立即(p<0.001)和1小时(p=0.004)有显著差异。但8字线圈与伪刺激的平均VAS减少量对比没有显著差异。(表2)

次要结果

与VAS评分的变化类似，与伪刺激相比，使用H线圈的深度TMS在治疗后即刻的SF-MPQ2-J评分的平均减少量存在显著差异(p=0.049)，但使用8字线圈的结果和伪刺激之间没有显著差异。(表3)

对于每种治疗，VAS评分(H线圈F=1.3,p=0.21；8字线圈F=1.1,p=0.36；伪刺激F=1.3,p=0.19)或SF-MPQ2-J评分(H线圈F=1.7，p=0.051；8字线圈F=1.3，p=0.18；伪刺激F=1.5，p=0.10)均无显著的长期影响。第1天和随访期间的每一天之间都没有显著差异。

与伪刺激后获得的PGIC分数相比，H线圈和8字线圈均未产生显著差异，即使在治疗期间也是如此(H线圈,p=0.346；8字线圈,p=0.346)。此外，在治疗期间，三种类型的治疗均未引起BDI分数的任何显著变化(H线圈，p=0.543；8字线圈，p=0.621；伪刺激，p=0.647)。

结论

使用H线圈的深部rTMS治疗下肢的难治性神经病理性疼痛是有效的，而使用8字线圈的rTMS没有明显的疼痛缓解。这主要是由于下肢对应的M1区位于脑区深部，而8字线圈刺激的深度有限，以及衰减等因素的原因，而无法刺激到下肢M1区；但H线圈很好地弥补了这些缺陷，其特殊设计用于有效激活深部脑区的神经元结构，包括下肢M1区。相同刺激强度下，刺激深度显著优于8字线圈。

使用H线圈的rTMS可缓解疼痛，且无任何严重不良事件。虽然双锥能刺激到大脑深部，但这需要对大脑浅部区域产生强烈刺激，而H线圈能用低强度刺激到大脑深部区域，且不会使患者感到疼痛，在衰减方面更是优于双锥线圈。

本研究中无论是H线圈还是8字线圈，rTMS的长期效应均无统计学意义。rTMS对下肢疼痛没有明显的长期影响，但过去已有关于痛性糖尿病神经病变的TMS研究表明，使用H线圈的深部TMS的疼痛缓解效果可持续3周，这表明刺激条件应该改善(比如线圈、刺激参数和刺激频率)，以便在临床环境中获得更长的效果持久性。每日或每周连续多天的刺激是改善rTMS长期疗效的一种解决方案。

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参考文献：Shimizu, T. ,  Hosomi, K. ,  Maruo, T. ,  Goto, Y. ,  Yokoe, M. , &  Kageyama, Y. , et al. (2017). Efficacy of deep rtms for neuropathic pain in the lower limb: a randomized, double-blind crossover trial of an h-coil and figure-8 coil. Journal of Neurosurgery, 1.