全球独创丨解析深部经颅磁刺激(DTMS)技术(二)线圈技术

英智科技&BrainsWay丨全球独创


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三十多年来,经颅磁刺激(TMS)在精神与神经疾病无创诊疗领域展现了巨大价值与市场潜力,与正电子发射断层显像(PET)、功能磁共振(FMRI)、脑磁图(MEG)并誉为"二十一世纪四大脑科学技术"。

深圳英智科技与以色列BrainsWay公司联合开发的深部经颅磁刺激(DTMS)系统,其中,线圈拥有包括美国、欧盟、以色列、中国等全球数十项专利,线圈基于独特的工程学设计原理,可实现更深的磁场渗透和更广的神经元刺激。


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 H1线圈部分专利。


本文将带您深入了解DTMS线圈技术(以H1线圈为例)!


第一节 设计原则—更深的艺术


TMS是利用输出脉冲磁场穿透颅骨后引起大脑神经元兴奋的无创神经调控技术,TMS线圈焦点与头皮相切的附近区域诱发的电场感应强度最大。


由于电场具有矢量性,偏离线圈焦点的非切向元件产生的磁场造成电荷大量聚集在头皮,最终导致电荷无法向大脑深部传导,降低了感应电场的穿透深度。
H线圈采用独特的结构,使多个线圈元件相对于头皮表面定向相切,非切向线圈元件最小化,灵活的底座线圈符合头皮的曲率,可实现最大的磁耦合。当线圈放电时,以上元素协同作用,局部感应场相互耦合叠加,与普通TMS相比磁场衰减速度更慢。


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 H 线圈设计原则示意图和3种FDA批准商业线圈。与常规线圈相比,H线圈切向线圈元件大量增加,非切向元件减少。(磁耦合:邻近线圈组件之间通过电流变化,可在彼此线圈附近产生感应磁场,通过自身线圈产生的磁场和临近线圈赋予的磁场叠加,达到更强的磁场强度和更少的磁场衰减。)

第二节 技术验证—穿透的科学


H1线圈刺激靶点主要为难治性抑郁症患者的左侧前额叶背外侧区域,2013年FDA批准H1线圈用于治疗难治性抑郁症。


盐水模型:基于不同方法的多个研究证实,在盐水头模等实际测量或数学建模中,H1线圈相较于8字型线圈刺激明显更深更广。由于TMS是通过长时程增强(LTP)或长时程抑制(LTD)效应来发挥作用,因此H1线圈可诱发出更强更深的超阈值电场。


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在一个简单的球头模型中,当磁场衰减至50%时,H1线圈的磁场渗透深度高于8字型线圈。


当在120%MT的刺激强度下(抑郁症治疗的标准方案),H1线圈在皮质下1.8cm处仍能诱发超阈值电场(即感应电场强度≥100%MT),而8字型线圈可诱发超阈值电场的深度只有0.7cm。此时,H1线圈刺激的脑组织体积为17cm3,而8字型线圈的刺激脑组织体积仅为3cm3


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H1线圈和8字形线圈感应的电场分布图,基于在充满生理盐水溶液的模型头中的测量结果。红色像素表示高于神经元激活阈值(100V/m)的电场幅度。以120%阈值强度刺激时,H1线圈在1.8厘米深度处诱导超阈值电场,而8字形线圈可诱发超阈值电场的深度仅为0.7厘米。


MRI真实测量:人类大脑的几何形状与理想球体具有很大差异,如颅骨表面的可变曲率、不均匀性、不对称性等因素几乎用盐水模型无法模拟出来。

近年来,基于高分辨率的磁共振成像(MRI)等影像学手段的应用,已极大程度上改善了这一局限性。MRI可真实呈现脑组织特性(如脑脊液、灰质、白质等),对于研究脑复杂结构的电场分布研究具有重要意义,可更直观的呈现出磁场的实际穿透深度。

基于真实颅骨的诱发的感应电场MRI影像学结果表明,在120%MT刺激强度下,H1线圈可在1.8-2.8cm处诱导有效电场(≥100V/M),而8字型线圈深度不超过1.1cm。


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由H1线圈和8字型线圈产生的感应电场冠状图,此图基于解剖学上真实的电场模拟,还原了复杂的颅骨和大脑结构及生理复杂性。该结构清晰表明,在120%MT的刺激强度下,H1线圈诱导的超阈值场(≥100V/M,红色阴影表示)的深度更深,面积更广。


总的来说,不管是基于盐水模型测量或真实头颅实际测量,结果均证实了H1线圈的有效刺激深度更深,可诱发的感应电场更强。


第三节 临床价值—治愈的希望


3.1多脑区同时修复、多出亿万个神经元的兴奋


安全是TMS临床使用中的首要考虑。所有TMS刺激方案都需遵循统一的安全指南,尤其对刺激强度的选择应格外谨慎(抑郁方案中,所允许的最大刺激强度为120%MT)。


有效的神经刺激所需的电场强度为约为100V/M,但因安全考虑,对输出强度限制的情况下,为保证刺激更深,降低感应电场在大脑中的衰减速率就成了重中之重!


前文提到,H1线圈与常规8字型线圈产生感应电场的衰减速率相比,H1线圈的速率要慢得多,这保证了在安全刺激水平情况下,H1线圈可刺激更深的大脑组织,调控更深的大脑神经元。而8字型线圈要达到此等效果,需增加刺激器输出强度,但这种做法会超出磁场输出的安全限制,从而导致患者产生刺激疼痛,甚至诱发癫痫发作。而H线圈避免了这种情况的发生。


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H1线圈和8字线圈产生的电场衰减曲线。有效穿透的最大深度可以在衰减曲线与神经元激活阈值的交点处从图中读出。由于其衰减速度较慢,H1线圈感应的磁场在距线圈较远的地方仍保持在该阈值以上。


此外,大脑的高级活动往往是多脑区的协调配合完成的,而脑区的损伤也可能发生在多个部位。如抑郁症会造成额叶、海马体、杏仁核、丘脑等多功能脑组织萎缩。

因此,常规线圈(如圆形、8字型,以下统称为常规线圈)追求的精准刺激只能点对点发挥作用,H1线圈可大面积覆盖相邻和病理生理学相关的脑区,并且有效调控深部脑组织(扣带、内侧额叶、伏隔核、小脑、海马等)神经元,满足“一次治疗,同时修复”,达到多脑区共同调控,比常规线圈可多刺激兴奋亿万个神经元。


3.2 有效刺激沟回处神经元:神经可塑性的关键


前额叶皮层(PFC)和参与情绪调节的皮层下边缘、奖赏系统等结构具有紧密复杂的网络连接关系,但常规TMS刺激深度有限,除上层额叶皮质以外,与其相连的下游脑组织结构(如皮层下结构或奖赏系统其它组成结构)或沟回处无法被直接有效刺激。


此外,大脑沟回在神经元的重塑发挥重要作用,抑郁症的症状缓解与奖赏系统的神经化学调节有关,并且严重依赖于刺激深度。


并且,大脑皮层具有复杂的解剖结构,虽然灰质带平均厚度大概只有2mm,但其是由参差不齐、折叠的脑回和沟回组成,并且多达2/3的大脑皮层主要为沟壁结构,由于隐藏于皮质下,常规TMS线圈无法直接刺激到沟壁神经元。最重要的是,位于前额叶的皮层折叠程度是最高的,并且个体差异性也最大。


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皮质柱垂直于表面(即沿着脑沟),刺激更有效。皮质柱余弦(C3)模型提出了一种机制,该机制将激活差异与神经元轴相对于外加电场角度的相对角度联系起来。神经元和电流排列得越多,激活就越大。因此,H1线圈的激活可发生在脑沟处。


研究表明,由于皮质锥体神经元与诱导的电场矢量对齐,在这些位置,沿沟岸和沟壁的刺激比在脑回更有效。这也就意味着,沟回处刺激对抑郁症的病情缓解更加明显,抗抑郁疗效更有保证。这也是H1线圈能做到而常规线圈很难做到的优势。


3.3 避免常规TMS治疗刺激脱靶的弊端


DTMS产生的更广的感应电场在临床治疗防止刺激脱靶也有明显优势。


由于个体的差异性和操作方法的粗糙,常规线圈对刺激靶点的找寻是极易出错的,而借助MRI神经导航成像又大大增加了操作成本。


临床治疗中,“5cm法则”是基于背外侧前额叶和手部运动热点的相对位置进行的定位方法,虽然这种方法目前广泛应用于临床治疗和常规实践,但精确性却备受怀疑。“5cm法则”无法解释颅骨大小的差异,也无法解释颅骨的特异性差异。以粗略的定位方法找寻不同个体差异化的脑区具有明显的局限性。


有证据表明,采用“5cm法则”时,高达2/3的受试者在使用8字型刺激背外侧前额叶时处于脱靶状态。使用传统的TMS,如果定位偏差仅1mm,就会损失40%的刺激剂量。在一项采用8字型线圈治疗抑郁症的大型临床对照实验中证实,“5cm法则”定位的前额叶靶点较基于MRI导航定位的靶点平均靠后1cm,33.2%的受试者的靶点完全偏离了目标区域。


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评估“5厘米法则”的保真度。使用“5厘米规则”在标准定位8字形线圈之前和之后的各个坐标在大脑图像上可视化(查看左侧额叶皮层)。小黑点表示刺激手部运动区域的最佳部位。较大的点表示通过应用“5厘米规则”得出的线圈位置。DLPFC区域仅在7/22的受试者(黄点)中被正确定位(Herwig U, et al.)。


Herbsman等人发现,由于8字型线圈的刺激区域的面积较小(直径<1cm),因此线圈放置位置会直接影响疾病的治疗效果。即使在“5厘米法则”所针对的组级前额叶解剖模型,不同TMS位点的疗效也可能因人而异。


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左侧背外侧前额叶功能连接图的差异。此图显示了组级别的静息态的功能连接图和两个个体的个性化静息态功能连接图。黑色圆圈显示了潜在的刺激靶点,该刺激靶点并不适合个体化受试者。

以上的研究结果并不意外,前文提到,大脑具有复杂的沟回结构,前额叶皮质高度折叠。折叠的具体模式因人而异,每个人的大脑皮质褶皱就像是“指纹”一样独一无二。此外,即使同一组织,皮质折叠的区域越大,出现脑网络连接差异的可能性也最大。基于这些原因,适合某个受试者的刺激靶点,可能完全不适用于另外一个受试者。

TMS治疗时的常规定位缺乏精度,受试者之间的大脑个体化差异也可能十分显著,因此临床上使用常规线圈可能完全偏离与抑郁症相关的的病理生理学脑区。

并且,除了目标靶区的准确定位较为困难以外,常规线圈的高度聚焦性使其对治疗期间线圈移动高度敏感,患者轻微的移动都极有可能造成刺激脱靶。

相比之下,H1线圈可诱发足够宽广的感应电场,可以避免经验性定位(如“5厘米法则”)的脱靶风险,并克服个体皮质差异性造成的疗效差异。H1线圈由于其更深更广的磁场分布,对位置的微小变化并不敏感。在治疗中,H1线圈固定在头盔上,头盔上有可调节的弹性绑带,可将线圈牢固地固定在患者头部,除实现最大程度的实现磁耦合外,也可避免治疗期间线圈移动和未实现持续接触造成的刺激损失。


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