加拿大情绪和焦虑治疗网络(The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT) 重新评估了2016 年发布的管理重性抑郁障碍（Major Depressivw Disorder, MDD）的循证指南。自16年起，新的研究不断涌现，更新的MDD治疗方案也出现了。此次2024年的更新，CANMAT检索了2015年1月1日至2023年5月31日期间发表的系统综述和荟萃分析，将他们系统地做了文献探讨，为医疗保健专业人员提供了评估和管理MDD的最新循证推荐。指南中使用了修改过的GRADE判级方法，并将治疗推荐等级以证据强度进行分级。
这篇推文详细分析了指南中的第八问，关于神经调控的全面解析与推荐。
小贴士：“难治性抑郁障碍（Treatment-resistant depression，TRD）”用于描述对初步治疗无反应的情况。尽管没有统一的定义，TRD通常指对至少两种适当剂量和持续时间的抗抑郁药未见效的病例。这一定义因偏向于更换抗抑郁药为首选策略而受到批评，且“难治性”一词的负面含义可能阻碍患者和医生寻求进一步的治疗。“治疗有困难的抑郁（Difficult-to-treat Depression，DTD）”这一术语用以扩展TRD的概念，更全面地描述在标准治疗无效后患者和医生的合作过程。DTD模型将治疗重点从症状缓解转向症状管理，旨在改善患者的功能和生活质量。相较于TRD，DTD被认为是一个更具支持性、富有希望的术语，更侧重于合作。因此，指南中使用DTD来讨论对标准治疗反应不满意的情况，并将TRD用于具体讨论药物选择或研究。一、什么是神经调控治疗？1、定义神经调控（也称为神经刺激）是指通过对大脑施加电刺激或磁刺激来改变中枢神经系统活动的治疗方法。这些治疗方法通常在初始治疗不成功时使用。2、分类神经调控治疗分为非侵入性和侵入性。非侵入性的神经调控治疗包括电休克治疗（Electroconvulsive Therapy, ECT)、重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Therapy, rTMS），磁抽搐治疗（Magnetic Seizure Therapy, MST）和经颅直流电刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）。其他神经调控治疗则需要手术放置电极，包括迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）。二、非侵入式神经调控治疗1、ECTECT通过在头皮上安置电极来传递电刺激，引发短暂的全身性癫痫发作。这种治疗方法在治疗抑郁发作方面表现出高效的疗效和良好的耐受性，其有效响应率达到65%至75%（1级证据）。特别是对于老年患者、展现精神病性或紧张特征的患者以及那些病情更为严重的MDD患者，ECT的效果尤为明显。此外，ECT还能显著降低患者出院后一年内的自杀风险。然而，ECT对认知的副作用是治疗中最引人关注的问题。虽然治疗后立即产生的认知影响通常在几天到几周内消退，但有些患者报告在接受ECT治疗后长时间内仍有自传记忆的显著缺失，且关于认知表现与主观记忆功能障碍的差异仍存在争议。尽管ECT在急性治疗期间的反应率很高，但在6个月的随访期内，约60%至80%的患者可能会出现病情复发。
2、rTMS
rTMS利用强大的聚焦磁场脉冲来刺激大脑皮质下的神经元，这些脉冲通过磁线圈从头皮外部施加。为了提高靶向效果，已开发了多种线圈形状。不同于ECT，rTMS无需麻醉并且不引起认知副作用。根据治疗范式，传统的rTMS治疗每次持续20至40分钟，每周进行5次，整个疗程通常持续4至6周。
rTMS在治疗困难性抑郁症中表现出40%至50%的有效反应率（1级证据）。左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）施加的高频（5 Hz 或更高）与右侧DLPFC施加的低频（1 Hz 或更低）的rTMS拥有广泛的证据支持，被推荐为一线治疗方案。针对左右DLPFC的双侧rTMS则作为二线方案，但对于晚年抑郁症患者，可考虑作为一线治疗方案。
与传统的rTMS使用20 Hz频率输出单个脉冲或串刺激不同，θ爆发式刺激（Theta burst stimulation, TBS）采用更高的频率（50 Hz）输出三个脉冲组成的爆发刺激簇（串刺激）。间歇性TBS（iTBS）由每10秒重复一次的2秒TBS序列组成，总时长190秒（约3分钟），旨在增加皮质兴奋性。而连续TBS（cTBS）由连续40秒的爆发刺激组成，用以降低皮质兴奋性。TBS因其效果和短治疗时间，被推荐为一线治疗方案（1级证据）。最新的研究表明，每天多次进行的加速iTBS治疗，与传统的高频rTMS在效果上无显著差异，且可以将治疗过程缩短至5天。左侧DLPFC的加速iTBS显示出良好的疗效（3级证据）。
在大多数试验中，rTMS 与药物治疗同时进行，同时要求参与者不要改变药物或剂量。回顾性报告显示，苯二氮卓类等特定药物可能会对反应率产生负面影响，而同时使用抗抑郁药可能会提高反应率。
3、tDCS
tDCS 通过头皮表面电极输送恒定的弱电流来调节皮质兴奋性。tDCS 的优点包括设备价格低廉、使用相对方便，因此可以在家中进行 tDCS，副作用或安全问题很少。荟萃分析表明，tDCS 在治疗轻度至中度抑郁障碍方面比伪刺激更有效，尤其是与抗抑郁药联合使用时。然而，证据的质量受到刺激参数和患者群体的异质性、假治疗反应高以及最近大型随机对照试验的负面结果的严重限制。目前的证据也不支持对重性抑郁障碍或治疗有困难的抑郁患者使用 tDCS。4、MSTMST 的开发部分是为了减轻 ECT 的认知副作用。MST 不使用直流电，而是使用单个或成对圆形线圈放置在顶点或额叶来进行经颅磁刺激。经颅磁刺激的高强度和高频率会诱发足以引发全身性抽搐的电场。MST 在小样本随机对照实验中显示出良好的效果，其疗效与右侧单侧超短 ECT 相似，但副作用较少。然而，由于缺乏更明确的研究，MST 仍被视为一种研究性治疗方法。三、侵入式神经调控治疗外科神经调控治疗提供“始终开启”电刺激的能力，可以特异性地、选择性（例如神经回路中的节点）地改变非侵入性方法无法达到的神经目标处的功能。刺激参数也可以单独和连续地调整，以调节节点（即改变节点功能）或消融节点（即从神经回路中移除节点）。1、VNSVNS通过手术在颈部中部区域的左迷走神经周围植入电极，该电极连接到植入胸壁皮下的脉冲发生器。对左迷走神经的低水平间歇性电刺激可激活孤束核及其与大脑皮质和皮质下区域的连接，从而发挥抗抑郁作用。迄今为止，涉及VNS的随机对照实验较少，且这些研究未能证明VNS在短期内的有效性。然而，长期开放标签研究（2至5年）表明，VNS在治疗难治性抑郁症患者中与常规治疗相比有更好的反应和缓解率。VNS通常安全、耐受性好，常见副作用包括装置植入相关疼痛、声音嘶哑或变化、咳嗽、头痛、喉咙痛和颈部疼痛。2、DBSDBS通过神经外科手术在特定脑区植入电极，电极与植入在锁骨下的脉冲发生器相连，提供持续或间歇性电刺激。在DTD中，最常研究的刺激目标是胼胝体下扣带皮层，其他目标包括腹侧囊/纹状体、伏隔核、内囊前肢和内侧前脑束。由于DBS需要进行神经外科手术，且多用于对其他治疗方法（如ECT）无效的严重病例，相关的研究样本量通常较小。DBS的开放标签研究显示，在多个目标上对DTD患者有较高的反应率。然而，针对胼胝体下扣带皮层的DBS的假对照随机对照试验在6个月的盲法治疗后未显示出明显疗效。长期观察研究表明，类似于VNS，DBS的疗效随着时间的推移可能会增强。此外，除了与刺激相关的短暂副作用外，还有报告指出与神经外科植入相关的严重不良事件。
四、何时应选择神经调控治疗？通常，非侵入性神经调控治疗被认为是安全且耐受性良好的。尽管ECT的副作用较多，但它在治疗DTD方面更为有效。然而，仍然推荐仅在在一线心理治疗和药物治疗未达预期效果的情况下，再对TRD患者采用rTMS治疗，对DTD患者采用ECT治疗，因为这些治疗的可行性受到一些因素的限制，包括有限的可用性（尤其在公共卫生系统中）、患者的日常治疗负担（需每日去医院接受治疗）以及专业操作人员的需要（例如，进行ECT需要麻醉师）。虽然 tDCS 有疗效证据，但鉴于治疗参数信息有限以及最近大型随机对照试验的负面结果，它已被降级为 MDD 的三线推荐。在特定临床情况下，如患者症状严重或对先前ECT治疗反应良好，非侵入性神经调控治疗可能成为首选。例如，对于有严重精神病性或紧张症特征、强烈自杀意念或身体状况急剧恶化的MDE，ECT可以作为一线治疗。rTMS则因为侵入性较小，且允许患者在治疗期间继续工作或学习，而应较ECT优先考虑。在进行侵入式治疗手术之前，应优先考虑非侵入性治疗。目前，VNS是唯一获批用于TRD的外科神经调控方法，作为三线选择。DBS和MST因证据有限，目前仍处于研究阶段。
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