2025年3月起，上海·复旦大学附属浦东医院神经内科主任李云霞教授团队连续发布3篇重要研究，以“认知障碍+视觉工作记忆+经颅磁刺激”为主线，层层递进，构建了一套从机制探索到跨频耦合的认知干预体系。
6月10日，李云霞教授团队在Neurotherapeutics（2025 IF=6.5）期刊上发表第4篇新作：Enhancing working memory in MCI: Modulating alpha-gamma coupling and gamma oscillations via rTMS。
一、背景介绍工作记忆（working memory, WM）是负责日常行为和复杂认知加工的核心能力，提升其容量和表现对于整体认知功能的改善具有重要意义。其中，视觉工作记忆（visual working memory, VWM）专注于视觉信息的存储与加工，其神经机制高度依赖α和γ频段的脑电活动：α波有助于抑制无关信息并维持信息保持，γ波则在高认知负荷任务中支持精确的记忆提取。研究表明，轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者常表现出枕叶γ活动受损，VWM能力下降，提示两者密切相关。跨频耦合（cross-frequency coupling, CFC）逐渐被认为是一种整合多频段信息的重要神经交互机制。研究表明，α波振荡周期可通过相位-振幅耦合（phase-amplitude coupling, PAC），周期性地抑制或激发神经元活动，即低频振荡调节高频（如γ波）活动的发生。尤其是α-γ耦合，被认为是整合短时记忆信息的关键机制。这一现象在前额-顶叶-枕叶网络中尤为重要，该网络在视觉加工与记忆任务中发挥核心作用。已有研究发现，10 Hz 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）施加于前额叶皮层区域，在MCI患者中已显示出显著的认知改善效果，这一效应可能归因于α-γ同步性的增强，从而优化了神经通信与皮层兴奋性，提高了VWM准确性。然而，目前关于α–γ耦合与记忆负荷之间的关系，特别是在MCI人群中的表现仍不清晰；此外，γ活动在VWM不同阶段和任务负荷下的动态变化也缺乏系统研究。本研究旨在探讨α–γ耦合如何随VWM负荷变化而调节，并通过rTMS对MCI患者进行干预，评估其对神经振荡模式和记忆表现的影响。采用对照设计，比较MCI患者与健康个体在10 Hz rTMS前后的VWM行为和脑电变化，重点分析枕叶γ活动与前额α–γ耦合的动态调节机制，以期为非药物认知增强策略提供新的理论支持与实践路径。二、实验流程本研究共纳入40名受试者，20名MCI患者和20名健康对照（healthy controls，HC）。1、采集脑电数据采用64通道的脑电放大器进行采集，采集过程中受试者需要进行VWM任务，使用的是改编的“变化检测范式”（change detection paradigm，见图1）。测试前先完成50次练习以确保理解；每位受试者需完成2T/4T任务各100次（2个50次的block），每个block之间设有短暂休息以保持注意力。记录准确率、反应时（response time，RT）、记忆容量（由Cowan's K系数计算）；EEG信号按三个阶段分析：注意（500 ms）、编码（500 ms）、保持（900 ms）。
图1：视觉变化检测范式的刺激呈现流程与实验设计
①注意：每个试次开始时有一个200ms的中心箭头提示需要记忆的视觉半场（左/右）；②空白：300ms空白；③编码：随后呈现500 ms的2个或4个彩色方块（对应2T/4T负荷）；④保持：900 ms空白；⑤反应：出现测试图像，判断需要记忆的视觉半场内的方块颜色是否发生变化。2T：2-target（低记忆负荷）；4T：4-target（高记忆负荷）2、单次rTMS干预采用深圳英智科技M-100经颅磁刺激仪，配备8字线圈进行单次rTMS干预。具体刺激参数如下：
3、重复采集脑电数据4、数据分析▶分析α频段（8–12 Hz）和γ频段（30–40 Hz）的功率谱密度（power spectral density，PSD）▶为探究跨频耦合，采用了相位-振幅耦合（PAC）分析，通过计算调制指数（modulation index, MI）来量化α相位-γ振幅的耦合强度。▶评估右侧枕叶功率与VWM表现的关系。▶VWM任务中的工作记忆表现（包括准确率、反应时间、记忆容量）。
三、结果分析
1、单次10Hz rTMS对视觉工作记忆表现的影响
在干预前，MCI组低记忆负荷（2T）与高记忆负荷（4T）条件下的准确率与记忆容量均显著低于HC组（P < 0.05，见图2）。
单次10Hz rTMS干预后，MCI组在2T条件下的准确率明显提高，2T与4T条件下的反应时也显著缩短（P < 0.05）。
图2：MCI组与HC组工作记忆表现变化
低记忆负荷(2T)下rTMS干预前后两组（A）总体平均准确率，（B）反应时间及（C）记忆容量。高记忆负荷(4T)下rTMS干预前后两组（D）总体平均准确率，（E）反应时间及（F）记忆容量。*p＜0.05，干预前vs干预后；#p＜0.05，MCI组vs HC组。ACC：准确率（accuracy）；RT：反应时间（response time）。2、低工作记忆负荷（2T）条件下的EEG能量变化在2T条件下，rTMS使MCI组脑电活动发生了以下显著改变：注意阶段时左额叶α波能量显著上升；整个阶段右枕叶γ波能量显著下降，这些变化趋势与HC组相似（见图3A-E），进一步的Spearman相关分析显示，右枕叶γ能量的变化与反应时变化呈正相关（P = 0.025，图3F）。在rTMS干预前，MCI组的左额叶α与右枕叶γ之间的PAC显著低于HC组（P = 0.018）。干预后，PAC显著增强（P = 0.034，图3C），提示rTMS可有效调节脑振荡，改善认知功能。此外，PAC基线水平与准确率变化呈显著负相关（P = 0.006，图3G），说明低基线PAC可能预示更大的rTMS获益潜力，具有预测价值。
图3：2T 条件下MCI组与HC组的PSD和PAC变化
（A）在工作记忆注意阶段，TMS 刺激前后左侧额叶α波绝对功率的变化。（B）在所有阶段中，TMS 刺激前后右侧枕叶γ波绝对功率的变化。（C）在所有阶段中，左侧额叶α振荡与右侧枕叶γ振荡的PAC程度。（D）α频段绝对功率的头皮分布图。（E）γ频段绝对功率的头皮分布图。（F）TMS 刺激前后，枕叶γ波功率变化与反应时变化的相关性分析。（G）基线α-γ PAC 与 rTMS干预后的准确率提升（刺激后 vs. 刺激前）之间的相关性分析。p＜0.05：刺激前后比较显著；#p＜0.05：MCI组与HC组比较显著；Power 1：注意阶段功率。3、高工作记忆负荷（4T）条件下的EEG能量变化在4T条件下，干预前MCI组在注意阶段的左额叶α波能量显著低于HC组（P = 0.042）。rTMS干预后，MCI组的左额叶α波能量显著提升（P = 0.032，见图4A–B, D–E），右枕叶γ能量呈下降趋势。Spearman分析显示，右枕叶γ波能量变化与反应时改善之间呈正相关（P = 0.034，图4F）。尽管干预后α-γ PAC有所增强，但该变化未达统计显著（图4C）。然而，刺激后PAC与准确率变化之间存在显著正相关（P = 0.047，图4G），提示α-γ PAC增强可作为认知改善的神经标志物。
图4：4T 条件下MCI组与HC组的PSD和PAC变化
（A）在工作记忆注意阶段，TMS 刺激前后左侧额叶α波绝对功率的变化（B）在所有阶段中，TMS 刺激前后右侧枕叶γ波绝对功率的变化。（C）在所有阶段中，左侧额叶α振荡与右侧枕叶γ振荡的PAC程度。（D）α频段绝对功率的头皮分布图。（E）γ频段绝对功率的头皮分布图。（F）TMS 刺激前后，枕叶γ波功率变化与反应时变化的相关性分析。（G）刺激后α-γ PAC 与 rTMS 干预后的准确率提升（刺激后 vs. 刺激前）之间的相关性分析。p < 0.05，表示刺激前后比较显著；#p < 0.05，表示 MCI 组与 HC 组比较显著。
四、结果讨论
1、高频rTMS通过调节神经活动改善MCI患者的工作记忆功能
额叶α活动通常反映抑制控制功能，能抑制无关信息以促进记忆巩固。此外，功能磁共振成像（fMRI）研究发现，α波功率增加与视觉皮层BOLD信号的下降相关，提示其在认知任务中具有自上而下的调节作用。这些研究强调了α振荡在平衡注意资源、有效管理认知负荷方面的重要意义。
相反，γ振荡（尤其是枕叶区域）则与注意过程和感觉信息维持密切相关。振荡活动的转变反映了认知资源的重新分配：额叶α活动增强有助于减少干扰、促进记忆巩固，而枕叶γ活动的下降则表明对视觉加工的需求减弱。
rTMS刺激使MCI个体的额叶α活动增强，枕叶γ活动减少。前者可能反映了自上而下控制能力的提高，有助于压制干扰信息、优化认知调节；后者可能表明注意力从外部感官转向内部认知过程，减少感官干扰，降低不必要的高频神经活动，从而增强专注任务的能力，加速信息处理这种认知资源的再分配可能是MCI患者认知改善的神经机制基础。
2、α-γ耦合的负荷效应
本研究还强调了记忆负荷对额叶α与枕叶γ之间PAC的影响。在低负荷条件下，由于认知需求较低，神经系统具备更大的调节灵活性，使PAC能够更好地反映资源分配效率与跨脑区协调性，表现出显著变化。
在高负荷条件下，神经资源可能接近饱和，PAC调节的灵活性受限，趋向于稳定的耦合模式，这与已有研究所指出的“较高的认知负荷需要更激烈的神经资源竞争”的理论一致。此外，不同负荷下PAC的敏感性差异以及局部与全局脑网络参与程度不同，也可能解释高负荷下PAC变化幅度减弱的现象。这一发现支持了“rTMS通过调节PAC改善注意力与工作记忆功能”的观点。
五、总结
本研究提示，将α频段的rTMS应用于左侧背外侧前额叶（DLPFC）可能与MCI患者视觉工作记忆能力的提升相关，其神经特征表现为右枕叶γ活动下降和α-γ相位-振幅耦合增强。
随着这项研究的发布，李云霞教授团队在 rTMS调控认知障碍领域已连续推出4项代表性成果，完成从机制探索→刺激参数优化→频段耦合调控的系统构建。
未来可以引入先进统计分析方法、结合神经导航技术或者多模态联合应用，李云霞教授团队将继续推动从神经机制解析走向临床可行性验证，为轻度认知障碍等早期脑功能障碍人群提供安全、科学、精准的“认知调频”新路径。
