血管腔内治疗(endovascular therapy, EVT)是急性缺血性卒中(acute ischaemic stroke, AIS)治疗的主要手段，但即使成功实现血管再通，患者仍常存在持久的功能缺损，这突显了开展辅助性神经保护策略的必要性。2025年7月，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科李子孝教授团队在Stroke and Vascular Neurology发表了文章：Rationale and design of Low-Frequency REpetitive TRanscranial Magnetic Stimulation Combined with Endovascular Treatment in ACute Ischaemic StrokE (RETRACE II): a randomised double-blind controlled multicentre phase II pilot study，研究旨在探讨低频重复经颅磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)联合EVT在AIS患者中的安全性与有效性。一、背景介绍AIS治疗的主要目标是实现闭塞血管的再通、恢复血液灌注并挽救低灌注区域。EVT无论是单独使用，还是联合静脉溶栓 (intravenous thrombolysis，IVT)，都是实现这些目标的最佳治疗策略。然而，即便EVT术后成功再通，只有20%–25%的患者能够获得良好预后。尽管EVT技术的进步显著提高了再通成功率，但单纯依赖器械或操作方法的改进可能难以进一步改善临床结局，而有效的神经保护策略有望突破这一限制。目前的神经保护研究重点是保护缺血半暗带，其中nerinetide（又称NA-1）是研究最深入的药物。NA-1通过抑制神经元兴奋性毒性来减缓卒中进展。然而，最新临床试验表明，对于接受EVT治疗的AIS患者，NA-1并未带来额外益处。一项近期的荟萃分析显示，NA-1可能在发病3小时内接受再灌注治疗的患者中发挥神经保护作用，这凸显了干预时机的重要性。除神经元兴奋性毒性外，脑缺血后的继发性病理级联反应——包括氧化应激、神经损伤修复、细胞凋亡以及微循环功能障碍——在缺血半暗带向梗死核心转变过程中起关键作用。这些过程不仅阻碍EVT的良好预后，也为神经保护提供了潜在的治疗靶点。近期，神经调控被提出作为AIS患者可能的神经保护策略。低频重复经颅磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)是一种安全、无创、无痛的神经调控技术，在促进卒中后神经功能恢复方面显示出巨大潜力，可能通过抑制扩散性去极化及逆转血流动力学反应发挥作用。动物实验表明，缺血再灌注后早期实施LF-rTMS可减小梗死体积并改善运动功能。其神经保护作用可能与抑制兴奋性毒性、抗凋亡、改善脑血流及增强神经可塑性有关。LF-rTMS可能成为改善EVT术后神经功能损伤的潜在辅助干预措施。然而，目前缺乏将LF-rTMS与EVT联合应用的临床证据，亟需高质量的随机对照试验验证其在AIS早期治疗中的有效性与安全性，为AIS急性期新的治疗策略提供依据。二、研究方法1、研究设计本研究为一项针对接受EVT的AIS患者进行LF-rTMS探索性研究的先导试验；计划纳入60例AIS患者，按1:1比例随机分配至LF-rTMS组或假刺激组；被试均为年龄18–80岁、在发病24小时内就诊的成人AIS患者（纳入和排除标准见下图）。
基线数据收集在随机分组前，收集患者的人口学资料、既往病史及用药史、心电图结果及实验室检查结果、改良Rankin量表（mRS）评分、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，以及CT/MRI影像学资料等（如下图所示）。
2、随机化及盲法实施使用TMS设备（M-100 Ultimate，深圳英智）+伪刺激系统（深圳英智）实现双盲设计。将60张IFM刺激卡按1:1比例随机分为真刺激卡和假刺激卡，两种卡的外观无任何区别，由实验设计者委托操作人员随机分配刺激卡，被试及操作者对卡类别均不知情，以达到随机分配的目的。伪刺激线圈可实现单面真/伪刺激智能切换，被试和操作者均对治疗分配情况保持盲态。3、TMS干预措施在治疗开始前，检测患者的静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）。刺激参数LF-rTMS组：以1Hz的频率对患侧半球的M1区进行rTMS刺激，刺激强度为100%RMT，脉冲总数为1200，治疗持续约24min。每天进行两次治疗（共2400个脉冲），两次治疗间隔至少2小时。假刺激组：线圈产生与LF-rTMS组相同的刺激声响，但不传递任何有效刺激，刺激参数与LF-rTMS组保持一致。每天进行两次治疗（两次治疗间隔至少2小时），每次持续约24min。rTMS将在随机分组当天、再灌注治疗后且发病24小时内开始，连续治疗3天，共6次治疗。
4、研究结局（1）主要结局：早期神经功能改善：指随机分组后3±1天，患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较基线改善≥4分或评分达到0–1分的比例。（2）次要结局：①半暗带挽救比例：（基线CTP或PWI低灌注半暗带体积－随机分组后3±1天CT或DWI测得的梗死体积）÷基线半暗带体积×100%。②梗死体积进展评估：随机分组后3±1天CT测得的梗死体积与基线梗死体积的差值。③最终梗死体积：随机分组后第7天通过DWI测得的梗死体积。④90±7天改良Rankin量表（mRS）的有序分布。⑤90±7天mRS评分为0–1的患者比例。⑥90±7天mRS评分为0–2的患者比例。（3）安全性结局：①随机分组后3±1天发生症状性颅内出血的患者比例。②随机分组后3±1天出现神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分）的患者比例。③随机分组后90±7天内发生症状性卒中（缺血性卒中、脑内出血）、全因死亡率及任何不良事件或严重不良事件的发生比例。三、讨论再灌注治疗是AIS患者的首选疗法，其中EVT较IVT表现出更优的临床结局。然而，以往研究显示，对于大血管闭塞的卒中患者，即使成功实现血管再通，只有20%–25%的患者能够获得良好的预后。值得注意的是，保留的缺血半暗带每增加1%，3个月时获得良好临床结局的概率提升7.4%。缺血半暗带的保护是神经保护策略中的关键目标。近期大量研究致力于开发新型辅助神经保护疗法（如阴极经颅直流电刺激和高流量氧疗），以改善EVT后AIS患者的治疗效果。一些临床研究未达预期，可能因神经保护试验多聚焦于卒中单一病理生理机制。卒中后的缺血级联反应复杂，单靶点神经保护效果有限，强调了多靶点协同干预的必要性。因此，探索在实现血管再通的同时拯救缺血半暗带的新策略，成为急需深入研究的重要领域。神经调控作为再灌注治疗后的有前景辅助策略，可改善功能预后。临床和基础研究表明，LF-rTMS安全耐受，无严重不良事件报告。已有文献支持LF-rTMS应用于急性及亚急性卒中患者，显示其在促进运动功能恢复和改善临床结局方面的疗效。最新研究揭示，LF-rTMS的神经保护机制不仅与恢复双侧大脑半球兴奋性平衡及神经可塑性相关，还涉及多机制协同作用，包括增强脑灌注、抑制兴奋性毒性、减轻氧化应激、促进神经可塑性及抑制细胞凋亡等。这些路径是缺血半暗带保护的关键决定因素。指南推荐，对于亚急性及慢性卒中患者，LF-rTMS应用于健侧半球以抑制神经元过度兴奋，同时增强患侧半球兴奋性，能够协同促进功能恢复。然而，卒中超急性期，抑制患侧神经元兴奋性可能更有益于改善预后。一项最新基础研究表明，对大鼠缺血再灌注损伤同时施加患侧和健侧半球LF-rTMS，可实现半暗带保护、减少梗死体积并促进运动功能恢复。其机制可能与凋亡相关因子（如B细胞淋巴瘤-2、半胱天冬酶3及基质金属蛋白酶-9）的表达有关，这些因子的降低有助于保护缺血半暗带。在本研究中，我们将利用多模式CT灌注（CTP）或灌注加权成像（PWI）等影像技术评估LF-rTMS对半暗带保护的影响。研究还发现，越早进行LF-rTMS干预，梗死体积越小，运动功能改善越显著。既往研究表明，卒中发作后24小时内，细胞凋亡和谷氨酸介导的兴奋性毒性是神经损伤和修复的主要机制。鉴于LF-rTMS通过提高GABA能水平展现抗凋亡和抗兴奋性毒性作用，我们选择在症状出现24小时内对患侧半球启动刺激。此外，还将采集血样，量化与神经修复和血管生成相关的生物标志物，旨在阐明LF-rTMS的神经保护机制。另一种非侵入性神经调控技术阴极经颅直流电刺激(cathodal transcranial direct current stimulation, C-tDCS)在抑制神经元过度兴奋性方面与LF-rTMS机制类似。一项临床研究显示，对接受再灌注治疗的重度或大血管闭塞卒中患者，在患侧半球施加C-tDCS有降低梗死体积的趋势，可能通过调节神经元兴奋性和抑制扩散性去极化实现。研究人员证实，卒中后24小时内在患侧半球施加C-tDCS可改善局部血流，促进侧支循环，缺血半暗带中位保护率达66%。类似地，近期研究发现，对接受再灌注治疗的AIS患者施加脉冲电磁场可减少梗死体积，改善功能独立性，且无不良事件报告。其神经保护机制可能涉及抑制神经元过度兴奋、减轻氧化应激和兴奋性毒性。综上所述，鉴于缺血性卒中后的复杂病理生理级联反应，在卒中超急性期针对患侧半球而非健侧半球施加LF-rTMS，可能为AIS患者带来更大治疗获益。本研究旨在评估LF-rTMS在接受EVT的AIS患者中的神经保护效应及安全性。我们假设，在超急性期对患侧半球施加LF-rTMS可通过保护缺血半暗带发挥神经保护作用，进而减少功能障碍。本研究将为LF-rTMS在AIS超急性期的应用提供高质量临床证据，奠定未来临床试验的理论基础。
